Современные тенденции фармакотерапии больных алкогольной зависимостью (обзор).

В настоящее время необходимость комплексного подхода к лечению больных с аддиктивной патологией не вызывает никаких возражений [1]. При этом психофармакотерапия занимает прочное место в терапевтических программах для больных с этой патологией и, в частности, страдающих алкогольной зависимостью (АЗ) [2]. Психотропные средства, например, применяются, как правило, при наиболее острых проявлениях АЗ, таких как алкогольный абстинентный синдром (ААС), патологическое влечение к алкоголю (ПВА), аффективные нарушения. Существует несколько классификаций фармакологических средств, составленных с учетом действия тех или иных препаратов на клинические проявления острой и хронической алкогольной интоксикации. B.Liskow и D.Goodwin [3] предлагают следующую классификацию:
1) "протрезвляющие" средства;
2) препараты, используемые для лечения ААС; 3) препараты, используемые для лечения постабстинентного (postwithdrawal) синдрома; 4) препараты, предназначаемые для прекращения или уменьшения пьянства путем воздействия на сопутствующие психопатологические расстройства;
5) препараты, уменьшающие ПВА и несовместимые с этанолом.
Более поздняя схема M.Gatch и H.Lac[4]:
1) антикревинговые (блокирующие влечение) и уменьшающие потребление алкоголя препараты;
2) аверсивные (вызывающие отвращение к алкоголю) препараты; 3) средства, направленные на лечение острого синдрома отмены;
4) средства, направленные на лечение протрагированного синдрома отмены; 5) препараты, вызывающие уменьшение ПВА путем воздействия на сопутствующую психиатрическую патологию;
6) лекарства, уменьшающие употребление алкоголя путем лечения сопутствующей наркомании;
7) протрезвляющие препараты. Как видно, классификации незначительно отличаются друг от друга, но обе довольно полно охватывают область применения лекарственных средств при АЗ.

Лечение проявлений ААС
Лечебные рекомендации в случаях ААС обычно базируются на результатах биохимических исследований патогенеза этого состояния. Большинство препаратов, используемых в этих случаях, оказывают лечебное воздействие и на проявления ПВА. Перечень этих препаратов достаточно велик: производные бензодиазепина, адренергические препараты, антиконвульсанты, агонисты и антагонисты ГАМК, антагонисты N-метил-D-аспартата, дофаминергические препараты, серотонинергические препараты и ряд других. В основном речь идет о средствах, уже применяющихся в клинической практике.
Производные бензодиазепина. Действуя через ГАМК-систему, производные бензодиазепина оказывают тормозящее действие на центральную нервную систему (ЦНС) [5]. Благодаря влиянию на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему эти препараты уменьшают симптомы ААС, связанные с нарушениями функционирования вегетативной нервной системы: потливость, тахикардию, артериальную гипертензию, тремор. Рациональным считается применение препаратов с более длительным периодом полувыведения, имеющих активные метаболиты [6] (хлордиазепоксид {элениум}, диазепам {реланиум}), что, по мнению авторов, обеспечивает более "плавное" действие лекарства, весьма необходимое при лечении "синдрома отмены". Однако, как указывают некоторые исследователи [7], именно эти свойства препаратов могут иметь и нежелательные последствия, а именно, вызывать излишнюю седацию и спутанность у людей, организм которых не способен метаболизировать лечебные дозы производных бензодиазепина (пожилые пациенты и больные с серьезной печеночной патологией). Для более рационального использования этих лекарств была разработана методика "нагрузочной дозы" ("loading dose") [8], когда, например, хлордиазепоксид дается не через 6 ч, а каждые 1–2 ч. Этот способ назначения лекарства позволяет сократить время приема и дозу препарата для достижения аналогичного традиционным методам употребления препарата в несколько раз (время лечения сокращается в 7 раз, а доза – в 4 раза). Эффективность способа продемонстрирована с помощью количественной оценки симптомов ААС, осуществленной по шкале CIWA-Ar (Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol – краткая клиническая шкала оценки алкогольного синдрома отмены) [9].
Весьма распространенная в настоящее время теория "зажигания" ("kindling") рассматривает тяжесть очередного ААС как "функцию числа предыдущих эпизодов синдрома отмены" (иными словами каждый последующий эпизод ААС тяжелее предыдущего и тем тяжелее, чем больше его порядковый номер) [10, 11]. Не имея определенных клинических данных о влиянии производных бензодиазепина на этот феномен, исследователи все же отмечают, что в эксперименте на животных эти препараты обнаруживают "антикиндлинговое" действие [12].
Что касается аддиктивного потенциала производных бензодиазепина, то хлордиазепоксид в меньшей степени способен вызывать привыкание, чем диазепам [13].
Адренергические препараты. Связь многих симптомов ААС, таких как артериальная гипертензия, тремор, тошнота, тревога, с гиперактивацией симпатической нервной системы [14] побудила исследователей использовать адреноблокаторы для воздействия на эту симптоматику. Была показана определенная терапевтическая эффективность клонидина (клофелина) и некоторых других препаратов, обладающих альфа-адреноблокирующими свойствами, в случаях алкогольного синдрома отмены [15–17]. Данные о терапевтической активности этих препаратов при лечении ААС все же достаточно противоречивы. Имеются сведения, что они не уменьшают тревогу во время синдрома отмены [18–19], в то время как другие авторы утверждают, что клонидин эффективнее, чем хлордиазкпоксид, в отношении ряда симптомов ААС [20].
Что касается бета-адреноблокаторов, то показано, что пропраналол (анапрелин) так же, как диазепам, уменьшает тревогу, возникающую во время ААС, однако он (пропраналол) не предотвращает развития судорог [21]. Клинические испытания пропраналола и атенолола показали, что использование этих препаратов уменьшает длительность пребывания больных АЗ в стационаре и позволяет применять меньшие дозы производных диазепина и добиваться нормализации вегетативного статуса в более короткие сроки [22]. Имеются данные о том, что атенолол влияет на ПВА, уменьшая его выраженность, при этом не вызывает побочных эффектов, что позволяет пациентам дольше удерживаться в терапевтической программе [23]. Настороженность вызывают сообщения о том, что бета-адреноблокаторы могут вызывать спутанность и галлюцинации во время лечения ААС [24, 25]. Имеются также сведения о том, что эти препараты маскируют тяжесть симптомов ААС [6]. На основании этих данных, с учетом еще факта быстрого развития толерантности к противотревожному действию бета-адреноблокаторов авторы полагают, что использование этих препаратов имеет ограничение в длительности их применения и дозах. В общем они оказывают вспомогательное терапевтическое действие.
Антиконвульсанты.В связи с внедрением в наркологию упомянутой выше киндлинговой теории развития острых аддиктивных состояний (запоев, ААС), имеющих в этой связи общие патогенетические механизмы с пароксизмальными расстройствами при эпилепсиии и некоторыми аффективными приступообразными расстройствами [26], оказалось оправданным применение антиконвульсантов для лечения ААС. Такими препаратами оказались широко применяемые в эпилептологии и психиатрии вообще карбамазепин (финлепсин) и производные вальпроевой кислоты (вальпроаты {депакин}) [13, 27]. Рациональность применения этих средств при ААС диктуется частым наличием судорожных проявлений этого синдрома. Кроме того, было показано, что крабамазепин, наиболее употребляемый в наркологии антиконвульсант, не уступает по своему действию на проявления ААС оксазепаму (нозепаму) в первые дни течения этого синдрома (данные верифицированы по упоминавшейся выше шкале CIWA) [28]. В дальнейшем, по данным тех же исследований (6–7-й дни течения ААС), эффективность применения карбамазепина по сравнению с оксазепамом снижается. Карбамазепин практически не вызывает побочных действий (авторы напоминают лишь о крайне редких случаях апластической анемии и агранулоцитоза, риск которых минимален к тому же в связи с тем, что для лечения ААС требуется сравнительно короткое время).
Блокаторы кальциевых каналов (БКК). Существуют четкие данные о перевозбуждении нейрональных кальциевых каналов во время ААС [29]. В связи с этим БКК также были включены в число препаратов, проявляющих известную активность при лечении ААС. Оказалось, что БКК, принадлежащие к дигидропиридиновой группе (нимодипин и дародипин), уменьшают тяжесть алкогольного синдрома отмены у грызунов [30, 31]. В клинической практике этот факт не сразу подтвердился [32]. Но все же было показано, что дигидропиридиновые БКК, так же как и БКК другой группы – бензотиапиновой (дильтиазем), предотвращают развитие толерантоности к этанолу [30] и уменьшают тремор во время ААС [33, 34]. Исследователи также обнаружили достаточную эффективность одного из БКК – кароверина, сравнимую с действием мепробамата при ААС. Кароверин, однако, не вызывает свойственной действию, например, мепробамата седации пациентов [35]. Препарат не имеет и других заметных побочных действий.
Блокаторы N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов. Существует предложение об использовании блокаторов NMDA-рецепторов при лечении ААС, учитывая факт перевозбуждения глютаматергической системы в период ААС. Это связывают с изменениями в это время в одном из подвидов глютаматных рецепторов – NMDA-рецепторов [36, 37]. Было обнаружено, что эти препараты (МК-810 {дизоцилпин}) уменьшают частоту и выраженность пароксизмальных судорожных расстройств, вызванных этанолом [38], а также замедляют развитие толерантности к алкоголю [39]. Применение этих препаратов при лечении ААС в настоящее время представляет больше теоретический интерес из-за способности, например, таких препаратов, как МК-810, вызывать нарушение координации [40] и даже проявлять аддиктивные тенденции (привыкание) [41].
Дофаминергические препараты. В этом разделе речь идет о нейролептиках, антагонистическое действие которых по отношению к дофамину считается одним из основных в их фармакологической активности. Несмотря на достаточно широкое применение этих препаратов в наркологии, количество работ об их применении при лечении ААС сравнительно невелико. Имеются сообщения о положительном терапевтическом действии тиаприда (дофамин-2 {D2}-антагониста) на симптомы ААС [42]. Из других нейролептиков чаще всего используется галоперидол в случаях ААС с выраженными психическими нарушениями, в частности галлюцинациями [1]. Другие нейролептики редко используются в период ААС из-за способности резко снижать артериальное давление и способствовать возникновению судорог. Исключение составляют некоторые специальные методики, например метод "быстрой нейролептизации" большими разовыми дозами флюансола [43]. Метод предложен довольно давно, был незаслуженно забыт, а в настоящее время вновь внедряется в практику.
Препараты, действующие через серотониновую систему. В экспериментах на животных показано, что препараты – агонисты 5НТ_1а-рецепторов – буспирон и гепирон вызывают уменьшение тревоги во время синдрома отмены [44, 45]. Эти данные подтверждены и при клинических испытаниях буспирона, применяемого у больных с признаками ААС [46, 47]. Аналогичным действием обладает и миансерин (леривон), антагонист 4НТ2-рецепторов, уменьшающий тревогу, наблюдающуюся в рамках ААС [47].
Использование серотонинергических антидепрессантов (ингибиторов обратного захвата серотонина) при лечении ААС базируется на серотониновой теории депрессий, связывающей депрессивную симптоматику с дефицитом нейромодулятора в серотонинергических синапсах [48]. Препараты, подавляющие реаптейк (обратный захват) серотонина, такие как флювоксамин, флюоксетин, пароксетин и др., заметно уменьшают тревогу в рамках ААС [49]. Интересно, что таким же анксиолитическим действием, хотя и в несколько меньшей степени, обладает препарат, усиливающий обратный захват серотонина, – тианептин (коаксил) [45]. Такая аналогия в действии различных антидепрессантов может быть объяснена сложностью и неоднозначностью их фармакологических эффектов.
Перспективы развития фармакологического лечения ААС. В зарубежной литературе обсуждается несколько методов, оказывающих положительное терапевтическое действие на ААС. Одним из них является применение такого известного средства, как закись азота, играющего, как показывают исследования, существенную роль в регуляции ЦНС [50]. Действие закиси азота связывают с активирующим влиянием этого вещества на опиоидную систему [51]. Закись азота в дозах, вызывающих анальгезию, способствует уменьшению выраженности синдрома отмены [52].
Другим важным направлением поиска средств, уменьшающих симптоматику выраженности ААС, является исследование фармакологических агентов, оказывающих влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, так как, согласно имеющимся фактам, во время ААС происходит усиление секреторной активности этой системы [27]. В эксперименте на животных было показано, что введение в желудочки мозга, а также в миндалевидное тело мозга антагониста кортикотропин-релизинг-фактора (дексаметазона) сокращает у животных в состоянии синдрома отмены время поискового поведения, что авторы склонны связывать с уменьшением тревоги [53, 54]. Ряд клинических исследований продемонстрировал эффективность дексаметазона в уменьшении проявлений ААС [55, 56].
Некоторые исследователи сообщают о возможной эффективности в лечении ААС эндогенных ганглиозидов (сложных гликолипидов, содержащихся преимущественно в ганглиозных клетках нервной системы) [57, 58]. Применение этих средств может уменьшать проявления синдрома отмены. Еще одной группой препаратов, которая может оказаться эффективной в лечении ААС, считаются антагонисты аденозиновых рецепторов [4]. Эти вещества, метилксантины, представителем которых является теофиллин, блокируют центральные аденозиновые рецепторы, которые в свою очередь тормозят синаптическую передачу в ЦНС.
Таким образом, на основании интегративной оценки приведенных здесь данных можно заключить, что наиболее эффективными при лечении ААС препаратами остаются психотропные средства: транквилизаторы, а именно производные бензодиазепина; нейролептики (при субпсихотических формах ААС); антидепрессанты, особенно относящиеся к ингибиторам обратного захвата серотонина (при выраженном аффективном компоненте ААС). Остальные лекарства, как уже применяющиеся в практике, так и обсуждаемые как "средства будущего", играют преимущественно вспомогательную роль и позволяют употреблять более низкие дозы "основных" препаратов и, может быть, ускорять терапевтический процесс

Подавление и ослабление патологического влечения к алкоголю фармакологическими средствами (препараты, способствующие прекращению и уменьшению употребления алкоголя больными с алкогольной зависимостью).
Патологическое влечение к алкоголю (ПВА) является одним из кардинальных синдромов, формирующих расстройство, именуемое в МКБ-10 алкогольной зависимостью (АЗ). Изучение патогенеза и разработка вопросов терапии этого состояния остаются одной из актуальнейших проблем в наркологии, так как возобновление или усиление ПВА является наиболее частой биологической причиной возникновения рецидивов АЗ. На основании изучения патогенеза ПВА в последние годы определился ряд лекарственных препаратов, оказавшихся достаточно эффективными или имеющими, по мнению исследователей, достаточно обнадеживающие терапевтические перспективы в воздействии на проявления ПВА.

Антагонисты опиатов
В последнее десятилетие было убедительно показано, что нарушение функционирования эндогенной опиоидной системы играет определенную роль в патогенезе АЗ [1–3]. Эксперименты на животных продемонстрировали, что селективный опиоидный антагонист налтрексон уменьшает выброс дофамина, вызванный этанолом в nucleus accumbens [4]. Это подтверждает активное участие опиоидов в модуляции подкрепляющего поведения [5].
C 1994 г. в США налтрексон официально разрешен к использованию в качестве “вспомогательного” средства при лечении АЗ. Это разрешение было выдано Food end Drug Administration (Пищевой и лекарственной комиссией) на основе результатов двух трехмесячных исследований [6, 7], показавших, что назначение 50 мг налтрексона в день статистически достоверно снижает количество потребляемого пациентами алкоголя. По данным J.Volpicelli и соавт. [6], рецидивы проявлений АЗ после определенного периода воздержания (или возобновление употребления больших доз алкоголя, тогда как ранее больной выпивал его умеренные дозы) отмечалось лишь у 28% лечившихся налтрексоном, в то время как у принимавших плацебо такие явления отмечались в 54% случаев. В исследовании S.O’Malley и соавт. [7] параллельно с назначением налтрексона применяли различные методики психосоциального воздействия. Здесь также проявилось отчетливое превосходство налтрексона в сравнении с плацебо: абсолютную трезвость отмечали у 61% больных, лечившихся налтрексоном и получавших когнитивную поддерживающую психотерапию, направленную на полное воздержание от алкоголя, в то время как сочетание такой терапии с плацебо давало благоприятный результат лишь в 19% случаев. В группе больных, получавших налтрексон, кроме того, наблюдали значительно меньшее количество тяжелых рецидивов. Проведенное в дальнейшем контрольное исследование [8] показало, что через 5 мес после прекращения приема налтрексона употребление алкоголя в подобных группах больных (получавших или налтрексон, или плацебо) уравнивается, что подчеркивает роль налтрексона в сохранении ремиссии. J.Volpicelli и соавт. [9] обнаружили, что пациенты, получавшие налтрексон, но возобновившие употребление алкоголя, не отмечали прежнего подъема в состоянии опьянения. К терапевтическому воздействию налтрексоном оказались наиболее чувствительными пациенты со сравнительно выраженными ПВА и когнитивным дефицитом [9, 10]. Во время опроса лиц, прекративших употребление алкоголя, выяснилось, что пациенты, принимавшие налтрексон, связывают прекращение пьянства с уменьшением тяги к алкоголю, а получавшие плацебо – с негативными последствиями пьянства [9]. Частота серьезных эпизодов употребления алкоголя во время исследования заметно отличалась у принимавших налтрексон и плацебо: такие эпизоды отмечены лишь у 14% принимавших налтрексон, в то время как у принимавших плацебо в половине случаев имел место хоть один серьезный алкогольный эксцесс [6]. Эти данные, по мнению авторов, позволяют предположить, что эффективность налтрексона связана скорее с его фармакологическим действием, чем просто с мотивацией пациентов. M.McCaul и соавт. [11] показали, что количество принимаемого в сутки налтрексона влияет на количество употребляемого в сутки алкоголя (те, кто принимал 100 мг препарата в сутки, пьют меньше и реже, чем те, кто принимал 50 мг налтрексона). Кроме того, было обнаружено, что пациенты, у которых концентрация бета-налтрексона (активного метаболита налтрексона) в крови превышала 40 нг/мл, в течение месяца не употребляли алкоголь, иными словами, по мнению авторов, количество алкоголя, употребляемое пациентом в течение месяца, отрицательно коррелирует с концентрацией бета-налтрексона в крови.
Для изучения побочных эффектов налтрексона было исследовано 865 пациентов, участвующих в противоалкогольных реабилитационных программах в 40 центрах лечения АЗ в США [12]. Результаты этого исследования показали, что в целом налтрексон хорошо переносится и не дает серьезных побочных эффектов. Чаще встречающимися побочными действиями налтрексона являются: тошнота (9,8%), головные боли (4,4%), слабость (3,6%), бессонница (3,0%), нервозность (2,8%), рвота (2,6%). Печеночные тесты не выявили гепатотоксической реакции, вызванной налтрексоном.
Механизм действия налтрексона на синдром ПВА до сих пор не находит однозначного объяснения. Так, R.Swift и соавт. [13], исследовавшие пациентов, употреблявших алкоголь или плацебо через 60–90 мин после приема 50 мг налтрексона, отметили, что последний уменьшает позитивные подкрепляющие эффекты алкоголя. Однако по данным других исследователей [14], подобного эффекта налтрексон не оказывает. Определенное разъяснение в эти противоречия вносит исследование A.King и соавт. [15], в котором аналогичная процедура (назначение налтрексона или плацебо, а затем алкоголя) в группах “социальных пьяниц” (не страдающих АЗ) с наследственной отягощенностью АЗ и без нее, выявила, что в случаях с наследственной отягощенностью налтрексон снижал стимулирующий эффект алкоголя, а у исследуемых без соответствующей наследственной отягощенности, напротив, усиливал его. У лиц с наследственной отягощенностью АЗ также на фоне приема налтрексона при употреблении алкоголя чаще отмечена тошнота (при назначении плацебо ни в одной, ни в другой группе пациентов тошноты вовсе не отмечено). Подтверждением этому является сообщение об особенностях действия препарата, близкого к налтрексону, также опиоидного антагониста, – налмефена [16]. Сравнивали группы пациентов, получавших налмефен или плацебо, а также еженедельную когнитивно-поведенческую терапию. При этом в группе, получающей налмефен, рецидивы были значительно реже, чем в группе, получающей плацебо. Таким образом, получены обнадеживающие данные о непосредственном фармакологическом действии налтрексона на феномен ПВА, позволяющие предвидеть, что этот препарат займет достойное место в интегративных терапевтических программах профилактики рецидивов.

Акампросат
Препарат (другое его название “Кампрал”) является синтетическим производным гомотаурина, близкого по структуре к ГАМК. Препарат не обладает аддиктивными свойствами и не усиливает действие алкоголя. Механизм его фармакологической активности окончательно не раскрыт, однако предполагают, что в основе эффектов акампросата лежит его способность воздействовать на глутаматные рецепторы и кальциевые каналы [17, 18], а также взаимодействовать с ГАМКергической и опиоидной системами [19]. Считается, что акампросат не меняет метаболизма этанола, так как не вступает с ним непосредственно в контакт, не имеет седативных и анксиолитических свойств [20]. Тем не менее он уменьшает выраженность симптомов острого алкогольного синдрома отмены [21], а также протрагированного синдрома отмены (постабстинентного синдрома) [22], уменьшая тем самым риск очередного рецидива. В 1985 г. J.Lhuintre и соавт. [23] провели клиническое испытание акампросата с использованием двойного слепого метода, обследовав 85 больных с АЗ, подвергшихся процедуре детоксикации, затем получавших акампросат или плацебо. Оказалось, что пациенты, получавшие акампрозат, статистически достоверно чаще выходили в устойчивые ремиссии, чем пациенты, получавшие плацебо. Те же авторы [24] показали, что препарат в тех же условиях статистически достоверно снижает у пациентов уровень гамма-глутамилтрансферазы, как известно, повышающийся в острые периоды АЗ. Было также показано, что среди пациентов из семей, не отягощенных АЗ и принимающих акампросат в течение 4 мес, у 60% значительно снижается количество употребляемого алкоголя, в то время как среди таких же пациентов, получающих плацебо, это происходит в 20% случаев [25]. У пациентов с наследственной отягощенностью АЗ таких различий обнаружено не было. Более длительные клинические исследования акампросата показали, что употребление препарата в течение года уменьшает у пациентов (в сравнении с принимающими плацебо) количество принимаемого алкоголя; когда эти исследования продолжались более года, то эти различия исчезали [26]. При этом отмечена прямая связь результатов лечения с величиной суточной дозы принимаемого препарата. В дальнейшем в исследованиях, проводимых во многих странах Европы, было показано, что длительное применение акампросата в сочетании с социотерапевтическими мероприятиями (по количеству полугодичных и годичных ремиссий) значительно более эффективно, чем действие плацебо и таких же социотерапевтических воздействий [27, 28]. В этих исследованиях было отмечено, что акампросат хорошо переносится больными и лишь у некоторых вызывает диарею и головные боли.
В исследовании O.Lesch и H.Waltter [29] эффективность акампросата может быть связана с мотивами употребления алкоголя. Он более эффективен у пациентов, употребляющих алкоголь с целью облегчить проявления синдрома похмелья (когда довольно выражены симптомы ПВА), а также при употреблении алкоголя с целью уменьшения тревоги. Менее эффективен акампросат как подавляющее ПВА средство при мотивации, связанной с улучшением настроения и повышением активности. Слабее эффекты препарата и у больных АЗ, имеющих признаки органического поражения головного мозга.
Накопленный опыт применения акампросата показывает, что это достаточно эффективное средство воздействия на ПВА, не обладающее какими-либо побочными действиями.

ГАМКергические средства
В настоящее время получены данные, что ГАМКергические препараты влияют на потребление алкоголя в эксперименте и клинике, увеличивая или уменьшая его [30]. К клинике, в частности, показано, что назначение пациентам с АЗ в течение 3 мес гамма-гидроксимасляной кислоты (метаболита ГАМК) вызывает у этих больных значительное ослабление ПВА по сравнению с группой, получающей плацебо, а количество потребляемого алкоголя у них в 2 раза меньше [31].

Дофаминергические препараты
Известно, что дофаминергические нейроны, составляющие мезокортиколимбический путь, принимают участие в подкрепляющем действии всех веществ, вызывающих зависимость [32]. В экспериментах на животных и антагонисты, и агонисты дофамина снижают позитивные эффекты алкоголя и его потребление. При этом антагонисты блокируют активирующее действие алкоголя [33], а агонисты компенсируют дофаминодефицитарные состояния [34]. В клинике эти положения наглядно подтверждаются опытом применения атипичного нейролептика тиаприда, дофаминного Д2-антагониста. Препарат оказывает анксиолитическое действие и уменьшает выраженность ПВА у больных с АЗ [35]. В исследовании G.Shaw и соавт. трехмесячное применение тиаприда у 100 пациентов с алкогольной зависимостью позволяет добиться абсолютной трезвости или уменьшения употребления алкоголя, а также упрочения их социального статуса и уменьшения случаев обращения в медицинские учреждения по сравнению с пациентами, получающими плацебо [36]. Имеются сообщения о снижении количества потребляемого алкоголя больными АЗ при назначении им агониста дофамина – бромкриптина [37].

Серотонинергические препараты
Имеется обширная, но подчас противоречивая литература, касающаяся взаимодействия этанола и серотонина (5-гидрокситриптамина, сокращенно – 5НТ) [38]. Уменьшение концентрации 5НТ, возникающее в результате ингибирования его синтеза, влияния постсинаптических антагонистов или нейротоксических повреждений в эксперименте ведет к увеличению потребления алкоголя, в то время как усиление активности серотониновой системы ведет к уменьшению количества употребляемого алкоголя. Предполагается также, что этанол оказывает двойственный эффект на серотониновую систему, вызывая вначале увеличение, а затем снижение активности 5НТ. Усиление функционирования серотонинергической системы, вызванное этанолом, ведет в свою очередь к активации мезолимбической дофаминергической системы – ключевого звена подкрепляюще-вознаграждающего комплекса мозга [39, 40]. Отчасти это было подтверждено в экспериментах на животных, когда селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) резко (на 60%) уменьшали употребление ими алкоголя [41]. Однако клинические испытания СИОЗС в этом направлении оказались не столь впечатляющими. Тем не менее C.Naranjo и соавт. [42] обнаружили заметное снижение употребления алкоголя лицами с алкогольными проблемами (“проблемными пьяницами”) при назначении последним различных СИОЗС: циталопрама (ципрамила), флюоксетина и др. Теми же авторами у больных с алкогольной зависимостью выявлено уменьшение количества алкоголя, употребляемого в день, на 19% и увеличение количества “трезвых” дней на 79% [43]. В других исследованиях данные о влиянии СИОЗС на ПВА, о чем авторы также судят по количеству среднего ежедневного употребления алкоголя, менее убедительны. Речь идет в основном о снижении потребления алкоголя в первую неделю лечения, более выраженном у пациентов, получающих циталопрам (ципрамила), чем у получавших плацебо. В дальнейшем эта разница исчезает [44, 45]. В общем данные об эффективности препаратов этого класса в устранении ПВА довольно противоречивы. Это частично можно связать с различными методическими подходами и клинической неоднородностью исследованных больных. Об этом свидетельствуют некоторые исследования, в которых учитывались генетические факторы АЗ и тяжесть состояния пациентов (массивность, частота злоупотребления алкоголем и др.). Так, было отмечено значительно более заметное влияние флюоксетина на суточное количество употребления алкоголя пациентами с наследственной отягощенностью АЗ по сравнению с пациентами без этой отягощенности [46]. Ципрамил более эффективен как средство, влияющее на количество потребляемого алкоголя (в сторону его уменьшения), у больных, выпивающих большие количества алкоголя в день [43].
C целью подавления ПВА применяется буспирон, препарат 5НТ1А, агонист серотонина, ранее использовавшийся в наркологии как противотревожный препарат [47, 48]. При этом воздействие этого препарата на ПВА осуществляется через аффективный компонент этого синдрома, потому попытки связать непосредственно действие буспирона с уменьшением количества употребляемого алкоголя (без учета аффективного состояния пациентов) весьма противоречивы [48, 49].
Другие серотонинергические препараты также обнаруживают, хотя и не всегда выраженное, действие на уровень ПВА. Так, 5НТ2-антагонист ритансерин в небольших дозах – 5 мг/сут – существенно понижал ПВА, в то время как большая суточная доза (10 мг) такого действия не оказывала [50]. Что касается 5Н₃-антагонистов серотонина (одансетрон, трописетрон и др.), то в лабораторных опытах показана их способность подавлять выброс дофамина в мезокортиколимбической системе и, таким образом, через систему “вознаграждения” снижать потребление алкоголя у привыкших к нему животных [51]. Однако в клинических условиях обнаружено, что эти антагонисты серотонина уменьшают количество употребляемого алкоголя лишь у пациентов, выпивающих менее 10 условных доз (менее 300 мг) крепкого алкоголя, не оказывая такого эффекта при употреблении более высоких доз [52]. Ряд серотонинергических препаратов в эксперименте оказался эффективным для снижения потребления алкоголя. Это относится к предшественнику серотонина – 5-гидрокситриптофану [53]. Однако клинические данные это свойство препарата пока не подтверждают [54]. Аналогичные данные имеются о фенфлюрамине, веществе, облегчающем высвобождение серотонина. Наконец, имеются лабораторные данные о способности антагониста 5НТ₄-рецепторов, препарата GR 113808, уменьшать количество потребляемого алкоголя (5НТ4-рецепторы также участвуют в формировании “алкогольного” поведения).
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют об успешных разработках в направлении патогенетического медикаментозного лечения ПВА. Наиболее разработаны методики лечения ПВА антагонистами опиатных рецепторов (налтрексон), близким по строению к ГАМК препаратам “Акампросат” и антидепрессантами – ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам –ципрамил и др.). Проводимые в последнее время лабораторные и клинические поиски позволяют надеяться на получение новых препаратов, способных уменьшать ПВА, из групп ГАМКергических, дофаминергических и серотонинергических веществ.